Прогестерон в качестве триггера овуляции

В течение нескольких десятилетий устойчивое повышение уровня эстрадиола к концу фолликулярной фазы считалось триггером овуляции. Недавно мы представили убедительные доказательства того, что роль эстрадиола в этом процессе была неправильно понята и что истинным физиологическим триггером овуляции является прогестерон.

Эта страница представляет собой обновление рукописей Дозорцева, Пеллисера и Даймонда:  

Прогестерон является физиологическим триггером овуляторных гонадотропинов.  Дозорцев Д., Пеллисер А, Даймонд М.П. Fertil Steril. 2020. Независимое от лютеинизирующего гормона повышение прогестерона как физиологический триггер выброса овуляторных гонадотропинов у человека. Дозорцев Д.И., Fertil Steril. 2020 г. 

Самый простой способ понять парадоксальное действие прогестерона, которое может одновременно блокировать и запускать овуляцию, – это рассматривать его как агониста GnRH, который действует выше на уровне гипоталамуса. Возможно, его можно назвать GnRH-рилизинговый агент. Если прогестерон устойчиво высок (обычно выше 10 нг/мл), как во время беременности, или принимается постоянно в форме прогестина в качестве противозачаточных таблеток, он истощает ЛГ гипофиза и блокирует синтез ФСГ. Также он снижает чувствительность собственных рецепторов. Однако, когда он повышается с низкого исходного уровня во время фолликулярной фазы до примерно 0,5 нг/мл, он запускает овуляцию через сигнальный путь GnRH.  

Дополнительная причина исключить E2 как возможный триггер гонадотропинов – это наблюдение, которое мы сделали при просмотре данных Inito Inc. Это компания, производящая устройство для домашнего мониторинга гормонов во время фолликулярного цикла. Нет паттерна всплеска E2 или поддержания его высокого уровня перед всплеском ЛГ. Напротив, уровень E2 относительно начала всплеска ЛГ кажется случайным. В представительном примере ниже пик ЛГ начинается задолго до пика E2, когда E2 находится почти на базовом уровне. 

Далее, новая интерпретация эксперимента Лейендекера и др. выглядит следующим образом:

Когда пациенту назначают E2, предполагается, что секреция ЛГ и ФСГ подавлена. Мы же узнали, что синтез ЛГ фактически продолжается, предотвращается только его высвобождение. Образно говоря, бассейн над плотиной (гипофиз) наполняется и продолжает наполняться (щедро, поскольку у женщины нет овуляции и исходный уровень синтеза ЛГ до подавления эстрадиолом был высоким). Когда E2 падает, он мягко открывает перемычку, не повреждая инфраструктуру (выкачивая ЛГ непосредственно из гипофиза, минуя сигнальный путь GnRH). Когда вводится прогестерон, он разрушает плотину (активирует сигнальный путь GnRH), бассейн пуст, и E2 нечего дренировать. 

Когда данные естественного цикла Inito, Inc экстраполируются на график из эксперимента Лейендекера (ниже), можно наблюдать пики ЛГ, вызванные двумя совершенно разными механизмами. 

Сводка изменений в новой парадигме овуляции (график ниже):

  1. Похоже, что линейных наклонов E2 и FSH нет. Вместо этого уровни обоих гормонов колеблются с периодичностью около 48 часов из-за положительной и отрицательной обратной связи друг с другом через рецепторы на настенной гранулезе и гипоталамусе. 
  2. Уровень E2 в начале выброса ЛГ не имеет значения и является случайным. 
  3. Всплеск гонадотропинов запускается независимым от ЛГ подъемом прогестерона в кровотоке (сигнализируя о потере целостности воспаленного фолликула) примерно до 1 нг/мл или примерно в три раза от среднего исходного уровня через сигнальный путь ГнРГ.
  4. Падение E2 может высвобождать ЛГ непосредственно из гипофиза, минуя сигнальный путь ГнРГ, и производить дополнительный пик ЛГ.

Недавно мы опубликовали гипотезу, объясняющую происхождение колебаний E3G в моче . Однако все еще необходимо подтвердить, что уровни E2 в сыворотке также колеблются.  

Трехкратное повышение триггера для активации пути GnRH

Одна из причин путаницы, связанной с определением физиологического триггера овуляции, – это подъем для одного механизма. Хотя механизм, кажется, действительно только один, существует множество дубликатов, что затрудняет объяснение. 

Первый и второй пики создаются снижением E2 и повышением P4. Как мы видим, они всегда движутся в противоположных направлениях. Возможно, их пути конкурируют за один и тот же субстрат, но может быть множество других механизмов. Поскольку, когда фолликул начинает терять целостность, возникает хаос неопределенностей. И то, и другое, повышение P4 или снижение E2 инициирует выброс ЛГ с возможной активацией сигнального пути ГнРГ. См. «Обзор изменений в новой парадигме овуляции» (выше).

Развилка прогестерона и эстрадиола
Hoff, Quigley and Yen , 1983

Третий пик обеспечивается порогом рецептора P4 в гипоталамусе. Пока E2 присутствует на любом уровне, он будет продолжать индуцировать рецепторы P4 в гипоталамусе. Следовательно, даже если P4 остается на исходном уровне, количество рецепторов P4 в какой-то момент времени будет превышать порог срабатывания гонадотропинов. 

Вместо того, чтобы забивать гипоталамус высоким уровнем E2, новая парадигма учит, что прогестерон «воздействует» на него, оставаясь при этом на низком уровне до тех пор, пока гипоталамус не сможет больше выдержать. 

Отчет о клиническом случае использования прогестерона в качестве пускового механизма . Дозорцев, Аллон, Тралик и Даймонд, 2020, не опубликовано. Была сделана однократная внутримышечная инъекция 5 мг прогестерона. 

Если презентация ниже не работает нажмите здесь. 

Play Video

Leave a Reply